一、病历摘要

 

主诉 女性，37 岁。主因“咳嗽、咳痰4 d，加重伴喘憋1 d，意识不清2 h”， 于2007 年11月7 日入呼吸监护室。

 

现病史 患者入院前4 d 无明显诱因出现咳嗽，咳白色黏痰，无发热、咯血、喘憋、胸痛及盗汗，自觉为感冒症状，于当地卫生所诊治未见明显好转。入院前1 d 自觉咳嗽症状加重，咳黄白黏痰，伴喘憋，夜间为重。于北京某医院就诊，考虑“支气管哮喘”，予氨茶碱及抗生素治疗，症状无明显改善，为进一步诊治来我院急诊就诊。

 

既往史 既往体健，否认高血压、哮喘、糖尿病、肝炎、结核、血液病及肿瘤病史，无烟酒不良嗜好。近期无宠物饲养史。家中无类似病例。居住环境较好。

 

体格检查 体温 36.5℃，脉搏138 次/min，呼吸31 次/min，血压 144/76 mm Hg。急性病容，被动体位，浅昏迷状态。口唇明显发绀，呼吸浅快，锁骨上窝及胸骨上窝可见凹陷。双肺未及呼吸音。心律齐，未及病理性杂音。腹平软，肝脾未及。双下肢无水肿。

 

辅助检查 动脉血气：pH7.10，PaO2 46 mm Hg，PaCO2146 mm Hg，碱剩余7.00 mmol/L。气管镜检查显示气道黏膜充血、水肿、糜烂，白色膜样物覆盖，大量黄/ 白黏痰，不易吸出，部分气道开口明显狭窄，留标本送检。

 

入院诊断 重症支气管哮喘。诊治经过 入院后机械通气同时给予甲基强的松龙、氨茶碱、硫酸镁静脉滴注，予丙酸倍氯米松、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴胺、布地奈德雾化吸入，症状不缓解。结合气管镜所见，丝状真菌感染不能除外。

 

病原学检测：11 月7 日，气道分泌物真菌涂片见真菌菌丝，菌丝呈45℃折角，似曲霉菌丝。11 月8 日， 支气管灌洗液真菌培养、痰培养均培养出烟曲霉菌。结合气管镜所见，在盐酸莫西沙星基础上加用两性霉素Ｂ脂质体制剂。11 月9、11、12、13、16 日， 多次气道分泌物均培养出烟曲霉菌。11 月20日，气管镜镜检病理可见分隔菌丝，菌丝45℃折角，支持曲霉感染。遂在静脉使用两性霉素Ｂ同时加用伏立康唑，并于11 月9、12、13 日气道滴入两性霉素Ｂ脂质体。11 月21、22 日痰培养为铜绿假单孢菌，用哌拉西林/他唑巴坦治疗，并继续应用伏立康唑及两性霉素B 脂质体。

 

影像学检查：胸部X 线提示颈、胸部皮下气肿，临床有不断加重趋势，逐步发展为全身皮下气肿，可达脚跟部。插管后发现气道阻力高，自主呼吸不能触发呼吸机通气，给予咪达唑仑、丙泊酚联合哌库溴铵镇静、肌松，并施以针头穿刺、胸骨上皮肤切开排气等疗法。

 

其他：为改善内环境、减轻炎症反应、降低氧耗，采用血液净化治疗及全胃肠外静脉营养的胃肠道支持疗法。

 

最终诊断 根据流行病学史、微生物学证据、影像学检查及病理结果诊断为侵袭性肺烟曲霉菌感染。

 

院外随访 患者出院后服用伏立康唑1个月，停用后改为伊曲康唑口服液1个月，复查CT基本吸收后停用。

 

二、病历分析

 

侵袭性曲霉菌病（IPA）起病较隐匿、进展迅速。由于缺乏典型临床表现及有效的早期诊断方法，IPA 确诊和治疗较困难、病死率高、预后差。早期快速检测是有效治疗并降低病死率的关键因素。

 

近年来，IPA 的治疗水平在不断提高，但免疫低下者IPA 发生率和病死率仍很高。其中侵袭性肺曲霉菌病呈快速增长趋势，约占IPA 病例的80% 以上，无疑侵袭性肺部感染已成为免疫受损患者的重要死亡原因。

 

曲霉菌广泛分布于有机质坏死物、发霉的谷物、饲料、酿造食品、水、土壤、空气、动物皮毛、衣服鞋帽和家具中，也可从正常人的皮肤、黏膜上分离出。肺曲霉病是吸入曲霉菌引起的一组急、慢性肺部疾病。白血病、恶性肿瘤放化疗、器官移植、长期大量应用激素及免疫抑制剂等因素可增加曲霉菌感染风险。曲霉菌菌丝片段和孢子被吸入气道后，致少量细胞因子甚至抑制细胞因子产生，使足量炎症细胞不能向局部趋化而导致病原体逃避吞噬，并长期存活，芽生、释放大量过敏原，增加治疗难度。

 

本例患者既往健康，家属无类似病例。患者近来用受潮的玉米杆烧火做饭，玉米杆可能发霉变质。经病历讨论及询问病情考虑气道吸入性肺曲霉菌感染。该患者起病急、病程进展快、来院时处于浅昏迷状态。临床如遇到类似患者，应立即送检标本，包括痰标本、支气管肺泡灌洗液、无菌体液、组织标本等。快速、准确的微生物学证据可以帮助诊断，指导临床用药，进而降低患者死亡率。

 

建议联合检测确诊曲霉菌感染

 

真菌的检验应将直接涂片、真菌培养、血清学和影像学相结合。微生物检测人员应通过氢氧化钾直接压片或革兰染色找到曲霉菌菌丝，在真菌培养后通过观察形态等方法鉴定菌种。条件充分的医院还可选用真菌非培养方法，即血液标本中真菌细胞壁成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原和1，3-β-D葡聚糖抗原的检测，其敏感性和特异性均达80％以上，但不能鉴定菌种，仅作为侵袭性真菌感染的诊断依据之一。

 

☆显微镜检查 属于真菌检查最经典的方法之一。通过直接镜检形态学特征可检测到念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌、毛孢子菌等。最大特点是快速，1~2 h 可出结果。

 

肺曲霉菌在氢氧化钾直接压片中可看到有隔菌丝，有的菌丝之间呈45℃折角（图1a）；革兰染色可见分支分叉的菌丝，似树杈（图1b）； 六胺银染色可见棕色的有隔菌丝体，有的菌丝之间呈45℃折角（图1c）；棉兰染色显微镜检查显示分生孢子头短柱状，分生孢子梗壁光滑，顶囊呈烧瓶状，单层小梗（图1d）。病理切片可见有隔菌丝，有的菌丝之间呈45℃折角（图1e）。

 

 

☆真菌培养 真菌培养通常需要5~7 d， 曲霉菌鉴定需参考菌落颜色、形态以及显微镜下菌丝、顶囊范围、层数、分生孢子颜色/ 大小。对于少见曲霉菌菌株，可通过分子生物学方法进行测序鉴定。真菌培养虽不能作为确诊依据，但可作为拟诊的重要依据。

 

实验室用沙保弱培养基培养24~48 h，曲霉菌菌落质地呈绒毛或絮状，表面呈深绿色、烟绿色，背面苍白色或淡黄色（图1f）；应用马铃薯葡萄糖琼脂培养基培养48 h，菌落呈蓝绿色，4~5 d 后变为深绿色、烟绿色（图1g）；应血琼脂培养基培养18~24 h，菌落生长迅速，表面呈烟绿色绒毛状（图1h）。

☆影像学诊断 晕征样结节和楔形实变影是侵袭性肺曲霉病的特征性胸部CT 表现，但在曲霉菌感染患者很难及时发现，而且奴卡放线菌病和结核病也可见相似的晕征和新月体。

 

诊断建议

 

丝状真菌如曲霉菌是环境中常见真菌，若患者标本中检出，临床应如何正确分析其与感染的相关性？

 

☆ 根据标本来源分析 ：从正常无菌部位检测到真菌，对明确诊断真菌感染具有重要意义，例如心脏赘生物、脑、肺组织检出曲霉菌对曲霉病的诊断有提示意义。但单次痰培养的个别真菌菌落的致病意义难以确定， 如连续3次以上有相同形状的丝状真菌，特别是曲霉菌生长，应将其视为呼吸道感染致病菌。

 

☆ 根据真菌检测方法分析：显微镜下观察到眼/ 耳拭子涂片或眼/ 耳等部位标本压片存在菌丝，也有快速辅助诊断丝状真菌感染的意义。经培养后生长的真菌是否为致病菌、常居菌或污染菌，应结合标本来源、培养阳性次数及患者临床情况综合判断。

 

真菌比普通细菌生长慢，培养时间长，丝状真菌需4~5 d，一些丝状真菌成熟并形成明显菌落需要2~4 周。但真菌培养可获得纯培养物，有助于进一步鉴定和药敏试验。